基于肠促胰素的血糖支配：未来 50 年的发展

肠促糖类可抑制（Incretin）是一类在食功用糖类功用质激发下，由排泄内分泌功用肝细胞多氨基酸分泌功用的孕酮，可通过促使β肝细胞的糖类岛可抑制分泌功用、消除α肝细胞不适当的糖类升糖可抑制分泌功用、延缓胃排空及消除新陈葡萄糖等多个途径参予机体摄入量一个系统调节。

在现在的十年里，基于肠促糖类可抑制的病患解毒功用，除此以外糖类高摄入量可抑制样氨基酸 1（GLP-1）特异性选择性和二氨基酸基磷酸酶（DPP-4）消除剂，减小了对 2 标准型乳癌的整体而言行政。目在此之前的病患自由选择除此以外长效 GLP-1 特异性选择性、GLP-1 化学多氨基酸和基础糖类岛可抑制以固定比例组合的混本品以及腹腔拔除的可近十年用药 GLP-1 特异性选择性的微标准型渗透泵。

更实质性，口服或吸入 GLP-1 化学多氨基酸有确实带入现实。此外，口服促 GLP-1 分泌功用剂如通过 G 亚基催化作用特异性、氘法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 亚基催化作用胆汁酸转录特异性（TGR5）目在此之前仍在分析阶段性。

GLP-1 与其它循环系统孕酮如 YY 氨基酸、糖类高摄入量可抑制、胃泌可抑制、依赖性促糖类岛可抑制（GIP）、肠促糖类酶氨基酸、糖类泌可抑制，微血管活性肠氨基酸（VIP）以及脑垂体腺苷酸环化酶转录氨基酸（PACAP）的结合确实减小 GLP-1 增加摄入量和运动量的畸变。基于肠促糖类可抑制病患在其它课题的运用也受到越来越多的关注，如 1 标准型乳癌、糖葡萄糖异常、厌食症、多囊卵巢syndrome、非酒精性脂肪性肺炎（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经帕金森氏症恶性肿瘤等多方面。

因此，在更实质性几年基于肠促糖类可抑制的病患确实这不传统意义 2 标准型乳癌。这篇文章是 Diabetologia 月刊「更实质性 50 年」娱乐活动评论系列之前的一篇，以庆祝 Diabetologia 月刊创办者五十周年（1965–2015）。

基于肠促糖类可抑制病患的「在此之生死和今生」

基于肠促糖类可抑制病患的持续发展是降糖新解毒功用基础分析这不成功且具备纪念性的例子。在消化系统分析之前见到，口服和肌肉服用后糖类岛可抑制分泌功用的减小量完全相同，随后见到这一现象的理由是肠促糖类可抑制 GIP 和 GLP-1 的效用。分析者多氨基酸和制备了这些氨基酸孕酮并通过肌肉服用至 2 标准型乳癌医护人员，由此见到了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 消除剂被断定为提高抑制 GLP-1 的理论上途径。

今天，有完全相同类标准型的 DPP-4 消除剂可以使用，尽管其形态和解毒代动力学有所关联，但这些硫的解毒效学连续性和诊疗都是相近。各种 GLP-1 化学多氨基酸已采用完全相同的延长模式（如交换、脂质侧链、共价催化作用大分子以及制备基于微球的缓效本品）。

一般而言，GLP-1 化学多氨基酸可以包含短效（主要操纵餐后摄入量）和长效（24 足足具备活性、主要操纵短时间摄入量及减少餐后摄入量周期性）两种本品。完全相同 GLP-1 化学多氨基酸和 DPP-4 消除剂的连续性使得基于肠促糖类岛可抑制的病患更为个性化。

基于肠促糖类可抑制病患的在此之机遇：目在此之前尽可能看不到的

GLP-1 特异性选择性课题近来的持续发展主要集之前在长效本品（即每周或更长久服用一次）和更加畅通的给解毒系统及服用纸设备。目在此之前，各种一周一次 GLP-1 特异性选择性仍未被市场销售或处于诊疗试验车阶段性。鉴于其病患窗狭窄，定义为降糖缺点和胃排泄副效用之间的平衡，比起原有的硫，更实质性的长效 GLP-1 特异性选择性颇高治果而副效用减少其实不太确实。

其它除此以外腹腔拔除的微标准型渗透泵，尽可能周内 6 个月或更长久获释艾塞那氨基酸。另外，有些国家有 GLP-1 化学多氨基酸和基础糖类岛可抑制以固定比例混的组合剂。这种混本品与个别硫比起优势在于整体而言上能更佳地操纵糖化血红亚基（HbA1c）且较 GLP-1 特异性选择性单解毒病患白痴副效用显现出现率更偏高。

与开发长效硫/本品的持续发展趋势比较应，实质性阐释其病患潜质甚至短效 GLP-1 化学多氨基酸对于操纵餐后摄入量也将带入热点。更实质性硫的同位素较短效本品更短仅 1 ~2 h，这些硫确实作为长效 GLP-1 特异性选择性或化学多氨基酸对基础糖类岛可抑制病患的补充。短效 GLP-1 化学多氨基酸的一个缺点是白痴和咳嗽的显现出现率更佳。目在此之前，一周一次的口服 DPP-4 消除剂也即将分析之前。

基于肠促糖类可抑制病患的在此之机遇：目在此之前还未看不到的

给解毒的新途径

肌肉服用 GLP-1 尽可能完全使摄入量恢复正常，且 GLP-1 化学多氨基酸具备较佳的降摄入量畸变，但皮射仍不能使许多医护人员摄入量恢复正常。经过DPP-4 消除剂病患，HbA1c

其它给解毒分析方法除此以外：吸入本品，但肺之前 GLP-1 的局部再生畸变确实受到限制这种分析方法；消化道或直肠给解毒，现在仍未有所阐释，但不太确实在诊疗实践之前运用；GLP-1 从外部进入消化系统循环系统（如腹腔或肌肉服用）的给解毒途径在更实质性确实只能实质性阐释。

增强抑制 GLP-1 分泌功用是更实质性值得阐释的方式而。目在此之前针对排泄 L 肝细胞 G 亚基催化作用特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而意味著尽可能操纵摄入量，但操纵摄入量理论上的硫必要性差。其它自由选择除此以外糖类预节省成本，主要是亚基质成分。事实上，节食疗程后抑制 GLP-1 溶解度减小了约 5 – 10 倍，这尖锐支持激发抑制 GLP-1 分泌功用的理论依据，但是目在此之前还未见到理想的激发 L 肝细胞分泌功用 GLP-1 的分析方法。

可以想象，在更实质性 50 年，基因病患确实翻倍一个广泛的诊疗运用总体。通过基因病患技术，糖类高摄入量可抑制原通过基因病患技术（如借助腺病毒）集之前于到其它类标准型的肝细胞确实会随之而来抑制 GLP-1 分泌功用增多。

GIP 特异性选择性和抑制

由于其尽可能增强餐后激发糖类岛可抑制分泌功用的表征效用，GIP 已被看来作为一个潜在的降糖解毒功用。然而，完全相同于 GLP-1，GIP 在 2 标准型乳癌医护人员之前促糖类岛可抑制分泌功用效用这不比起，甚至有报导 GIP 尽可能减小糖类高摄入量可抑制总体。在高摄入量动功用模标准型之前，化学修饰的 GIP 化学多氨基酸具备一定的降摄入量畸变，但这不能在 2 标准型乳癌医护人员之前同步进行测试。

同时，在啮齿类动功用模标准型之前，GIP 抑制尽可能减小糖类岛高雅制止厌食症持续发展，但同样地，这类硫也尚无在乳癌或厌食症医护人员之前同步进行测试。鉴于 GIP 在促使糖类岛可抑制分泌功用和脂肪沉积多方面不存在部分相反的畸变，我们不能毫无疑问 GIP 特异性选择性或抑制能发挥病患效用。

双/亚基

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类孕酮也有降糖效用。在动功用模标准型之前，转录糖类高摄入量可抑制特异性尽可能减小厌食症和糖类岛可抑制对抗。虽然 GIP 和糖类高摄入量可抑制在 2 标准型乳癌和厌食症医护人员之前的诊疗病患之前其实这不能发挥显现出足够的证据，但在再次的将来这些孕酮与 GLP-1 联用确实带入一种属于自己病患方式而。通过产生混氨基酸，各种特异性可以亚基转录或绕过。如胃泌酸调节可抑制不仅能转录 GLP-1 也能转录糖类高摄入量可抑制特异性。混氨基酸的多氨基酸使解毒功用对完全相同特异性的亲和最优化。

三重选择性可效常用 GLP-1、GIP 和糖类高摄入量可抑制特异性。意味著来说，倡议氨基酸的效用某种程度不错，然而，由于个体孕酮效用的复杂性以及每种氨基酸副效用的叠加，缩减混氨基酸形态使运动量和摄入量操纵翻倍最佳缺点仍具备一定的面对。另外的一个面对是诊疗在此之前分析向医学分析的过渡，由于不存在功用种的关联，在消化系统之前只能缩减与完全相同特异性亲和之间的平衡以翻倍最佳缺点。

来自排泄的其它解毒功用病患抗病毒

尽管 GIP 和 GLP-1 已被断定为最重要的具备肠促糖类可抑制效用的孕酮，其它排泄来源的功用质也参予了糖和热能一个系统调节，从而带入更实质性的病患抗病毒。如来源于 L 肝细胞的孕酮氨基酸 YY（PYY）具备较佳的消除新陈葡萄糖的畸变，确实为病患厌食症和 2 标准型乳癌包括另外的途径。相反，由胃ε肝细胞分泌功用的生长可抑制，尽可能促使饥饿。

因此，拮抗生长可抑制的效用确实带入增加运动量的理论上方式而。其他循环系统孕酮，如胃泌可抑制、糖类泌可抑制、胆囊外周可抑制、微血管活性肠氨基酸以及脑垂体腺苷酸环化酶转录氨基酸在表征溶解度下可以激发糖类岛可抑制分泌功用。因此，意味著这些孕酮可以常用 2 标准型乳癌的病患。

近来有分析断定，高溶解度胆汁酸与 GLP-1 溶解度减小和摄入量减小有关，确实是通过特异性排泄内分泌功用 L 肝细胞的 FXR 和 TGR5 发挥效用。因此，这些特异性也确实带入通过减小 GLP-1 的分泌功用翻倍病患用以的潜在抗病毒。最终，越来越多的证据断定排泄菌群的改变尽可能影响糖类岛高雅和葡萄糖。因此，调节排泄细菌的组成也确实带入更实质性 2 标准型乳癌的病患方式而。

从节食疗程病患经验之前见到的解毒功用病患方式而

有大量 2 标准型乳癌医护人员通过外科疗程使乳癌缓解，因此，有医生提显现出外科疗程可以作为 2 标准型乳癌医护人员甚至一些神经质厌食症医护人员的有利的病患方式而。但难以实现介入病患三道疗程期的死亡率风险、吸收过多及其它并发症，我们显然在更实质性 50 年节食疗程将再次持续发展带入一种广泛运用病患大分析方法。然而，目在此之前的节食疗程尽可能指导直至的分析，即复制术后母体的的孕酮波动情况的解毒功用病患方式而。

到目在此之前为止，分析重点在于肠促糖类可抑制 GIP 和 GLP-1。阐释节食疗程后乳癌缓解的更容易确实更容易确认其它潜在的自由派病患方式而的因可抑制。这些更容易除此以外循环系统孕酮分泌功用的改变、胃排泄吸收和胆汁酸分泌功用以及排泄菌群的波动。此外，排泄分泌功用的巨噬肝细胞，如成纤维肝细胞生长因子 19 和 21，确实特异性节食疗程后摄入量的减小。使用解毒理学分析方法找到疗程随之而来其它因子的波动确实会实质性协助减小摄入量和运动量。

基于肠促糖类可抑制病患的必要问题

关于正向心动过速（仅 GLP-1 特异性选择性）的近十年必要性，引发糖类腺炎、糖类腺癌、糖类脏、结肠癌、胆囊炎和脊柱衰竭（saxagliptin 的一项试验车之前）的潜在风险已为另据。然而，在这多方面数据集最终仍近来显现出良好的风险收益比。

基于肠促糖类可抑制病患的更实质性适应症

目在此之前，基于肠促糖类可抑制的病患主要传统意义 2 标准型乳癌，但各种分析仍未近来显现出这些解毒功用在其它适应症多方面有更为广阔的在此之机遇。基于肠促糖类可抑制病患更实质性的一个相符适应症为糖耐量受损（IGT）或短时间摄入量受损（IFG）。已为另据对于厌食症和糖葡萄糖受损的年轻人，GLP-1 特异性选择性尽可能预防措施乳癌的引发，病患时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验车高亮 DPP-4 消除剂对糖葡萄糖紊乱的个体有潜在的某种程度。但 IFG 或 IGT 这不能国际上为真正的疾病，因而也不能常规的解毒功用病患指征，这也是这类年轻人解毒功用病患的主要不利于。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的定义有所主观，这种较意味著的分类分析方法在更实质性只能反思。

性成熟乳癌病症的妇人、多囊卵巢syndrome妇人、其它 2 标准型乳癌的高危年轻人以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也确实从肠促糖类可抑制病患之前预见。

目在此之前，厌食症的引发和流行仍未翻倍了病毒性的程度。GLP-1 特异性选择性近来在部分国家被审批常用病患厌食症，直至也有更多这多方面的运用。GLP-1 特异性选择性原有的血糖和剂标准型能否增加运动量将验证其为厌食症的未婚病患分析方法。这种病患的潜在某种程度（近十年运动量增加、制止乳癌和乳癌并发症除此以外全身性事件）需在大标准型诊疗试验车之前实质性验证。但疾病20世纪的年轻人发挥显现出的某种程度确实这不在晚期秘密组织破损仍未持续发展到各种因素时显现出现。

近来的一些分析断定，可以作为 1 标准型乳癌医护人员糖类岛可抑制病患的辅助病患减小医护人员摄入量操纵。这种倡议病患在更实质性 50 年有否尽可能再次使用还将不同在其它多方面有否有所改进，如免疫病患或闭环糖类岛可抑制给解毒系统。

基于肠促糖类可抑制病患的各种全身性结局的分析目在此之前即将同步进行。如果这些分析结果近来有全身性多方面的预见，即使摄入量不能比起关联，基于肠促糖类可抑制的解毒功用确实在冠心病病患之前运用广泛。然而，到目在此之前为止已完成的全身性结局试验车未近来显现出 DPP-4 消除剂有比起的脊柱保护效用，部分理由确实是分析的设计、医护人员自由选择和试验车持续时间的在实践中。近十年病患或 GLP-1 化学多氨基酸有否也发挥如此现在还尚不具体。

最终，神经帕金森氏症恶性肿瘤更实质性确实带入基于肠促糖类可抑制病患的一个适应症。大量的分析得出结论，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经帕金森氏症疾病的动功用模标准型之前秘密组织学和连续性受益减小。近来，也有另据帕金森病医护人员的记忆和运动障碍也有所减小，从而高亮基于肠促糖类可抑制制剂在这一课题的病患潜质。

如何提高肠促糖类可抑制课题今后的分析？

自 GLP-1 首次断定为糖类岛可抑制促泌剂已现在 30 年。许多表征学的认识到和病患分析方法来自于一些基础分析。然而，有关 GLP-1 广泛的生功用学畸变之前许多新问题将在更实质性受益论题。更实质性 50 年，我们希望看不到更多基于 GLP-1 及相关氨基酸连续性的病患分析方法，随着适应症的范三道增大而不再值得注意降糖病患，根据医护人员的只能自由选择最佳的病患分析方法。现在仍未显现出现了许多令人惊叹的结果，更实质性一些意料之外的见到确实更加促使该课题的实质性持续发展。

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编辑： 杨茜